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Atenção Especializada e Hospitalar

Doenças Raras

Escrito por alexandreb.sousa | Publicado: Segunda, 03 de Julho de 2017, 11h54 | Última atualização em Quinta, 16 de Agosto de 2018, 15h55

As doenças raras são caracterizadas por uma ampla diversidade de sinais e sintomas e variam não só de doença para doença, mas também de pessoa para pessoa acometida pela mesma condição. Manifestações relativamente frequentes podem simular doenças comuns, dificultando o seu diagnóstico, causando elevado sofrimento clínico e psicossocial aos afetados, bem como para suas famílias.

Geralmente, as doenças raras são crônicas, progressivas e incapacitantes, podendo ser degenerativas e também levar à morte, afetando a qualidade de vida das pessoas e de suas famílias. Além disso, muitas delas não possuem cura, de modo que o tratamento consiste em acompanhamento clínico, fisioterápico, fonoaudiológico, psicoterápico, entre outros, com o objetivo de aliviar os sintomas ou retardar seu aparecimento.

Considera-se doença rara aquela que afeta até 65 pessoas em cada 100.000 indivíduos, ou seja, 1,3 pessoas para cada 2.000 indivíduos. O número exato de doenças raras não é conhecido. Estima-se que existam entre 6.000 a 8.000 tipos diferentes de doenças raras em todo o mundo.

Oitenta por cento (80%) delas decorrem de fatores genéticos, as demais advêm de causas ambientais, infecciosas, imunológicas, entre outras. Muito embora sejam individualmente raras, como um grupo elas acometem um percentual significativo da população, o que resulta em um problema de saúde relevante.

Algumas doenças raras têm seus Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas aprovados pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS.

LEGISLAÇÃO VIGENTE - DOENÇAS RARAS

PORTARIA Nº 199, DE 30 DE JANEIRO DE 2014 - http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/gm/2014/prt0199_30_01_2014.html

Institui a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras, aprova as Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) e institui incentivos financeiros de custeio.
Ministério da Saúde/Gabinete do Ministro

PORTARIA Nº 1.559, DE 1º DE AGOSTO DE 2008 - http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/gm/2008/prt1559_01_08_2008.html

Institui a Política Nacional de Regulação do Sistema Único de Saúde - SUS
Ministério da Saúde/Gabinete do Ministro

ESTABELECIMENTOS HABILITADOS - DOENÇAS RARAS

Hoje são 8 (oito) estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde para atendimento em Doenças Raras:

UF

MUNICIPIO

CNES

ESTABELECIMENTO

DF

DISTRITO FEDERAL

2649527

HOSPITAL DE APOIO DE BRASÍLIA

GO

ANÁPOLIS

2437163

ASSOCIAÇÃO DE PAIS E AMIGOS DOS EXCEPCIONAIS -APAE DE ANÁPOLIS

PE

RECIFE

2711303

ASSOCIAÇÃO DE ASSISTÊNCIA À CRIANÇA DEFICIENTE – AACD/PE

PR

CURITIBA

15563

HOSPITAL PEQUENO PRÍNCIPE DE CURITIBA

RJ

RIO DE JANEIRO

2708353

IFF

RS

PORTO ALEGRE

2237601

HC POA

SP

SANTO ANDRÉ

2789582

AMBULATÓRIO DE ESPECIALIDADE DA FUABC/FACULDADE DE MEDICINA ABC/SANTO ANDRÉ

BA

SALVADOR

4529

ASSOCIAÇÃO DE PAIS E AMIGOS EXCEPCIONAIS - APAE

TABELA DE PROCEDIMENTOS SUS - DOENÇAS RARAS

Constam na Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS os seguintes procedimentos para as Doenças Raras:

03.01.01.019-6 - Avaliação clínica para diagnóstico de doenças raras - eixo I: 1-anomalias congênitas ou de manifestação tardia   

03.01.01.020-0 - Avaliação clínica para diagnóstico de doenças raras - eixo I: 2- deficiência intelectual   

03.01.01.021-8 - Avaliação clínica de diagnóstico de doenças raras eixo I: 3 - erros inatos de metabolismo

Além dos seguintes novos exames que podem ser utilizados para a investigação genética:

CÓDIGO DO PROCEDIMENTO PRINCIPAL

DESCRIÇÃO DO PROCEDIMENTO PRINCIPAL

CÓDIGO DOS PROCEDIMENTOS SECUNDÁRIOS

DESCRIÇÃO DOS PROCEDIMENTOS SECUNDÁRIOS

03.01.01.019-6

AVALIAÇÃO PARA DIAGNÓSTICO DE DOENÇAS RARAS - EIXO I - ANOMALIAS CONGÊNITAS OU DE MANIFESTAÇÃO TARDIA

02.02.10.005-7

FOCALIZAÇÃO ISOELÉTRICA DA TRANSFERRINA

02.02.10.011-1

IDENTIFICAÇÃO DE MUTAÇÃO POR SEQUENCIAMENTO POR AMPLICON ATÉ 500 PARES DE BASES

02.02.10.006-5

ANÁLISE DE DNA PELA TÉCNICA DE SOUTHERN BLOT

02.02.10.007-3

ANÁLISE DE DNA POR MLPA

02.02.10.008-1

IDENTIFICAÇÃO DE MUTAÇÃO OU REARRANJOS POR PCR, PCR SENSÍVEL A METILAÇÃO, QPCR E QPCR SENSÍVEL À METILAÇÃO

02.02.10.009-0

FISH EM METÁFASE OU NÚCLEO INTERFÁSICO, POR DOENÇA

02.02.10.010-3

IDENTIFICAÇÃO DE ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA SUBMICROSCÓPICA POR ARRAY-CGH

PRINCIPAIS DOENÇAS RARAS

Estão entre as principais doenças raras:

  • ACROMEGALIA:

É uma doença crônica e insidiosa[1], devido a esta apresentação inicial e a progressão lenta, a acromegalia é frequentemente diagnosticada após quatro a dez anos do seu início. As principais características clínicas são o crescimento do tamanho das extremidades (mãos e pés), dedos largos, espessos e espessamento do tecido mole. Tem uma prevalência estimada em 1:140.000-250.000. É mais frequentemente diagnosticada nos adultos de meia-idade (idade média de 40 anos sendo homens e mulheres igualmente afetados)[2].

  • ANEMIA APLÁSTICA, MIELODISPLASIA E NEUTROPENIAS CONSTITUCIONAIS:

Apesar de outras complicações, particularmente as hemorrágicas, as complicações infecciosas permanecem como as principais causas de morbimortalidade nos pacientes com anemia aplástica grave e mielodisplasia, sendo o grau de infecção diretamente relacionado com o grau da neutropenia. O fator de crescimento da linhagem mielóide, incluindo o fator de crescimento de colônias de granulócitos (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF – filgrastima/lenograstima), faz parte da família de citocinas reguladoras da proliferação, diferenciação e ativação funcional das células hematopoiéticas mielóides progenitoras e maduras. O G-CSF regula a produção da linhagem neutrofílica. Sua administração em humanos promove aumento dose-dependente nos níveis de neutrófilos circulantes, sobretudo por reduzir o tempo de maturação da célula progenitora até o neutrófilo maduro[3].

  • ANGIOEDEMA:

Angioedema é o termo utilizado para descrever um edema localizado e autolimitado do tecido submucoso e subcutâneo e que ocorre devido ao aumento temporário da permeabilidade vascular causada pela liberação de mediadores vasoativos[4]. A prevalência é desconhecida[5].

  • APLASIA PURA ADQUIRIDA CRÔNICA DA SÉRIE VERMELHA:

A aplasia pura adquirida crônica da série vermelha (APASV) é uma síndrome clínica rara, caracterizada por anemia grave, hipoproliferativa (caracterizada por reticulocitopenia acentuada) e marcada por diminuição ou até inexistência de eritroblastos em medula óssea apresentando presença normal de precursores das outras séries celulares[6].

  • ARTRITE REATIVA:

A AR, anteriormente denominada doença de Reiter, pertence ao grupo das espondiloartropatias soronegativas, as quais são doenças reumáticas crônicas que afetam articulações periféricas e da coluna, com características clínicas, radiológicas e genéticas semelhantes[7]. A prevalência está estimada em 1/30,000. A doença é mais comum nos homens e mais frequentemente descrita em caucasianos. A idade de apresentação varia amplamente, mas existe um pico entre os 15 e os 35 anos de idade. A ReA raramente é observada em crianças[8].

  • BIOTINIDASE:

A deficiência de biotinidase (DB) é um erro inato do metabolismo, de herança autossômica recessiva, no qual a biotinidase, enzima responsável pela capacidade de obtenção da vitamina biotina a partir dos alimentos, tem sua atividade catalítica diminuída ou ausente[9]. A prevalência da deficiência clínica de biotinidase (BTD) está estimada em 1/61,000. A frequência de portadores heterozigotos na população geral é de aproximadamente 1/120[10].

  • DEFICIÊNCIA DE HORMÔNIO DO CRESCIMENTO – HIPOPITUITARISMO:

O hormônio do crescimento (GH), polipeptídio produzido e secretado por células especializadas localizadas na hipófise anterior, tem por principal função a promoção do crescimento e do desenvolvimento corporal. Não existem estudos brasileiros sobre a incidência da deficiência de GH; em estudo americano, a incidência foi de 1 em cada 3.480 nascidos vivos[11].

  • DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE:

As miopatias inflamatórias são um grupo heterogêneo de doenças que se caracterizam por fraqueza muscular proximal e elevação sérica de enzimas originadas da musculatura esquelética[12]. Sua incidência é de 5-10 casos/milhão de habitantes/ano e uma prevalência de 6-7 casos/100.000 pessoas[13].

  • DIABETE INSÍPIDO:

O diabete insípido (DI) é uma síndrome caracterizada pela incapacidade de concentração do filtrado urinário, com consequente desenvolvimento de urina hipotônica e aumento de volume urinário[14]. CDI é uma doença rara, com uma prevalência de 1/25.000[15].

  • DISTONIAS E ESPASMO HEMIFACIAL:

A distonia é um distúrbio do movimento caracterizado por contrações musculares sustentadas ou intermitentes que produzem movimentos anormais, posturas anormais ou ambos. Os movimentos são tipicamente estereotipados, em torção, podendo ser tremulantes. A distonia é com frequência iniciada ou exacerbada por movimento ou postura e associada a transbordamento da ativação muscular[16].

  • DOENÇA DE CROHN:

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal de origem desconhecida, caracterizada pelo acometimento segmentar, assimétrico e transmural de qualquer porção do tubo digestivo, da boca ao ânus. A DC tem início mais frequentemente na segunda e terceira décadas de vida, mas pode afetar indivíduos de qualquer faixa etária[17].

  • DOENÇA FALCIFORME:

A doença falciforme (DF) é uma condição genética autossômica recessiva resultante de defeitos na estrutura da hemoglobina (Hb) associados ou não a defeitos em sua síntese. As hemoglobinopatias decorrentes dos defeitos na estrutura da Hb são mais frequentes em povos africanos, e as talassemias decorrentes de defeitos na síntese da Hb em povos do Mediterrâneo, da Ásia e da China. Apesar dessa predileção étnica, a DF está presente em todos os continentes, como consequência das migrações populacionais[18].

  • DOENÇA DE GAUCHER:

A doença de Gaucher (DG) é a mais comum das glicoesfingolipidoses e a primeira a ter tratamento específico com terapia de reposição enzimática (TRE). É uma doença autossômica recessiva, causada pela atividade deficiente da enzima beta-glicocerebrosidase, que compromete o metabolismo lipídico, resultando em acúmulo de glicocerebrosídio nos macrófagos. Segundo dados do Ministério da Saúde, há 670 pacientes com DG em tratamento no Brasil, sendo que aproximadamente 96% fazem uso de TRE e 4% de inibição de síntese de substrato (ISS)[19]. A incidência da doença de Gaucher na população geral é de cerca 1 em 60.000, mas pode ser de até 1 em 1000 entre os Judeus Ashkenazi. A prevalência é de cerca de 1 em 100.000[20].

  • DOENÇA DE HUNTINGTON:

A Doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa hereditária e autossômica dominante que geralmente se manifesta em adultos entre os 30 e os 40 anos de idade. O problema atinge cerca de dez a quinze casos para cada 100 mil habitantes mundialmente com exceção das áreas ao redor do lago Maracaibo na Venezuela e na Escócia, onde a doença ocorre numa frequência até 50 vezes maior. Qualquer descendente de um paciente acometido tem 50% de chance de herdar a mesma doença em algum momento da vida[21]. A prevalência na população caucasiana está estimada em 1/10,000-1/20,000[22].

  • DOENÇA DE MACHADO-JOSEPH:

A doença de Machado-Joseph é uma ataxia. Ou seja, um transtorno neurológico que causa a perda de coordenação motora e dificuldade para se equilibrar. Ela também é conhecida como Ataxia Espinocerebelar do tipo 3. Por ter caráter degenerativo e crônico, a DMJ começa com sintomas leves e pode evoluir até provocar muitas dificuldades para caminhar e segurar objetos[23], levando a incapacidade funcional.

  • DOENÇA DE PAGET – OSTEÍTE DEFORMANTE:

Doença de Paget (DP), também conhecida como osteíte deformante (Osteitis Deformans), é uma doença óssea hipermetabólica que acomete um (monostótica) ou mais (poliostótica) ossos e se caracteriza por áreas de reabsorção óssea aumentada mediada por osteoclastos, seguida de reparo ósseo osteoblástico desorganizado. Como consequência deste processo, há desestruturação da arquitetura nos tecidos ósseos acometidos, o que resulta em aumento de volume e maior fragilidade óssea, que podem se manifestar com dor, fraturas, deformidades ou compressão de estruturas vasculares e nervosas. Transformação neoplásica das lesões (especialmente osteossarcoma) ocorre raramente (menos de 1% dos pacientes)[24].

  • DOENÇA DE WILSON:

A doença de Wilson (DW) é uma doença genética, de herança autossômica recessiva, descrita pela primeira vez por Kinnear Wilson em 1912. As principais manifestações são neurológicas e psiquiátricas[25].

  • EPIDERMÓLISE BOLHOSA:

A epidermólise bolhosa é uma doença genética e hereditária, que provoca a formação de bolhas na pele por conta de mínimos atritos ou traumas. A doença se manifesta já no nascimento[26]. A prevalência relatada varia de 1/215,000 nos EUA para 1/35,000 na Escócia[27].

  • ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA:

A ELA é uma das principais doenças neurodegenerativas ao lado das doenças de Parkinson e Alzheimer. A idade é o fator preditor mais importante para a sua ocorrência, sendo mais prevalente nos pacientes entre 55 e 75 anos de idade. Trata-se de um distúrbio progressivo que envolve a degeneração do sistema motor em vários níveis: bulbar, cervical, torácico e lombar[28]. A incidência (média cerca de 1 / 50, 000 por ano) e prevalência (média cerca de 1 / 20, 000) são relativamente uniformes nos países ocidentais, apesar de terem descritos focos de maior frequência no Pacífico Ocidental. No geral, há uma ligeira preponderância do sexo masculino (razão entre homens e mulheres de cerca de 1,5:1)[29].

  • ESCLEROSE MÚLTIPLA:

A Esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune que acomete o sistema nervoso central (SNC), mais especificamente a substância branca, causando desmielinização e inflamação. Afeta usualmente adultos na faixa de 18-55 anos de idade, mas casos fora destes limites têm ocorrido[30].

  • ESPONDILITE ANCILOSANTE:

A espondilite ancilosante ou anquilosante (EA) é uma doença inflamatória crônica classificada no grupo das espondiloartrites que acomete preferencialmente a coluna vertebral, podendo evoluir com rigidez e limitação funcional progressiva do esqueleto axial. A EA envolve adultos jovens, com pico de incidência em homens dos 20 aos 30 anos, especialmente em portadores do antígeno HLA-B27, o que, no Brasil, representa cerca de 60% dos pacientes[31].

  • FEBRE MEDITARRÂNEA FAMILIAR:

A Febre Mediterrânea Familias (FMF) é uma doença genética, autoinflamatória, autossômica recessiva, mais prevalente na região do leste do Mediterrâneo com cerca de 2 por 100.000 pessoas afetadas nos países ocidentais. Caracterizada por recorrentes surtos de febre, acompanhada por dores abdominais, torácicas e inchaço na articulação, essa doença é tipicamente herdada e os primeiros sintomas do surto geralmente ocorrem antes dos 30 anos de idade[32]. Judeus não-Ashkenazi, Turcos, Armênios e Árabes têm alta prevalência (1/200-1/1000). Não é considerada rara na Itália, Grécia ou Espanha[33].

  • FENILCETONÚRIA:

Fenilcetonúria (FNC) é uma doença genética, autossômica recessiva, causada por mutações no gene localizado no cromossomo 12q22-q24, o qual codifica a enzima hepática fenilalanina-hidroxilase (FAH). O rastreamento no Brasil é realizado pelo “teste do pezinho”, no âmbito do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) do Ministério da Saúde. O tratamento dietético específico é benéfico. A composição da dieta para FNC, basicamente, é pobre em proteínas suplementada por uma mistura de aminoácidos isenta de fenilalanina (FAL) e acrescida de minerais, vitaminas e outros nutrientes, esta deverá ser mantida por toda a vida. No Brasil por meio do PNTN, encontrou uma prevalência de 1:24.780. Desde a descoberta deste transtorno metabólico, houve enorme progresso em relação a seu diagnóstico precoce, tratamento e seguimento[34].

  • FIBROSE CÍSTICA:

A fibrose cística (FC), também chamada de mucoviscidose, é uma doença genética autossômica recessiva. A vida média dos pacientes com FC tem aumentado nos últimos anos, ultrapassando a terceira década, resultado do diagnóstico precoce e do tratamento especializado instituído nas fases iniciais da doença[35].

  • FILARIOSE LINFÁTICA:

A Filariose Linfática, popularmente conhecida como elefantíase, é uma doença parasitária crônica, considerada uma das maiores causas mundiais de incapacidades permanentes ou de longo prazo[36].

  • HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA:

A enfermidade consiste na malformação de glóbulos vermelhos e ativação de plaquetas no sangue, por desregulação do sistema complemento (um dos mecanismos de defesa normais do nosso organismo contra infecções). Acreditava-se que a doença se proliferava exclusivamente à noite, mas hoje se sabe que também se mantém ativa durante o dia[37].

  • HEPATITE AUTOIMUNE:

A doença, que também já foi conhecida como “hepatite lupoide” ou “hepatite autoimune crônica ativa”, teve estes termos colocados em desuso, pois a doença é a priori crônica, mas nem sempre é ativa, em razão de seu caráter flutuante. Desse modo, foi recomendado o uso da expressão hepatite autoimune (HAI) para sua designação. As principais características da HAI são um quadro histopatológico de hepatite de interface (periportal ou perisseptal), hipergamaglobulinemia, presença de autoanticorpos tissulares e responsividade à terapia imunossupressora na maioria dos casos[38]. A sua prevalência está entre 0.5 e 1/100000. É mais frequente nas mulheres do que nos homens[39].

  • HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA:

A denominação hiperplasia adrenal congênita (HAC) engloba um conjunto de síndromes transmitidas de forma autossômica recessiva que se caracterizam por diferentes deficiências enzimáticas na síntese dos esteroides adrenais. No Brasil, a incidência desta forma parece oscilar de 1:7.500 a 1:10.000 nascidos vivos[40].

  • HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR:

Hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma síndrome clínica e hemodinâmica que resulta no aumento da resistência vascular na pequena circulação, elevando os níveis pressóricos na circulação pulmonar. A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é definida como pressão arterial pulmonar média igual ou acima de 25 mmHg em repouso, com pressão de oclusão da artéria pulmonar e/ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo abaixo ou igual a 15 mmHg, medidas por cateterismo cardíaco[41].

  • HIPOPARATIREOIDISMO:

O hipoparatireoidismo, caracterizado pela diminuição da liberação de PTH pelas paratireoides, manifesta-se por meio dos sinais e sintomas da hipocalcemia. A causa mais frequente de hipoparatireoidismo é o trauma cirúrgico em cirurgia de tireoide, paratireoide e neoplasias de cabeça e pescoço, podendo ser, nesses casos, transitório ou definitivo[42].

  • HIPOTIROIDISMO CONGÊNITO:

O hipotiroidismo refere-se à diminuição ou ausência de hormônios tiroidianos e se caracteriza pela diminuição dos níveis séricos de T4 e T3, podendo ser classificado em primário (quando a deficiência hormonal se deve à incapacidade, parcial ou total, da glândula tireoide de produzir hormônios tiroidianos) e central (quando há deficiência de hormônios tiroidianos por falta de estímulo do TSH hipofisário ou do TRH hipotalâmico). As manifestações clínicas são, em sua maioria, tardias, devendo o diagnóstico precoce ser realizado pela triagem neonatal. Os casos de hipotiroidismo congênito central são mais raros, sendo diagnosticados com base na aferição do T4 em conjunto com TSH[43]. Ocorre em cerca de 1/2.000 a 1/4.000 nascidos vivos. É mais comum nos lactentes asiáticos, nativos americanos e hispânicos[44].

  • ICTIOSES HEREDITÁRIAS:

As ictioses são um grupo heterogêneo de doenças hereditárias ou adquiridas que têm como característica comum a diferenciação (cornificação) anormal da epiderme [45].

  • IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA COM PREDOMINÂNCIA DE DEFEITOS DE ANTICORPOS:

As imunodeficiências primárias (IP) são doenças genéticas raras, associadas ao desenvolvimento e/ou maturação anormais das células do sistema imunológico e ao consequente aumento da susceptibilidade a infecções[46].

  • INSUFICIÊNCIA ADRENAL CONGÊNITA:

A insuficiência adrenal primária (doença de Addison) corresponde à insuficiência do córtex da glândula adrenal em produzir os hormônios cortisol (um glicocorticoide) e aldosterona (um mineralocorticoide)[47].

  • INSUFICIÊNCIA PANCREÁTICA EXÓCRINA:

A fase luminal da digestão é o momento onde o pâncreas exerce papel fundamental, pois secreta para a luz intestinal diversas enzimas fundamentais para essa fase. Há grande reserva funcional, daí a malabsorção de gordura e proteínas não ser aparente até que pelo menos 90% da função pancreática esteja perdida. O quadro clínico típico da malabsorção é a presença de esteatorréia (fezes claras, acinzentadas, volumosas, com cheiro forte, algumas vezes com gotas de gordura visíveis), associada à perda de peso a despeito de uma ingestão nutricional adequada[48].

  • LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (ADULTOS):

A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa caracterizada pelo acúmulo excessivo de células mielóides de aparência normal. Afeta principalmente adultos, entre 50 e 55 anos[49].

  • LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (CRIANÇAS E ADOLESCENTES):

A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa clonal da célula precursora hematopoiética, associada a translocação cromossômica 9;22, que resulta na formação do Cromossoma Philadelphia (1,2). A translocação do cromossoma 9 conduz à fusão entre a porção do gene BCR do cromossomo 22 e o segmento do gene ABL do cromossomo 9. Esse gene quimérico direciona a síntese de uma nova fosfoproteína com elevada atividade tirosinoquinase, responsável pela etiopatogênia da LMC[50].

  • LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO:

Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune sistêmica caracterizada pela produção de autoanticorpos, formação e deposição de imunocomplexos, inflamação em diversos órgãos e dano tecidual. A doença pode cursar com sintomas constitucionais, artrite, serosite, nefrite, vasculite, miosite, manifestações mucocutâneas, hemocitopenias imunológicas, diversos quadros neuropsiquiátricos, hiperatividade reticuloendotelial e pneumonite[51].

  • MIASTENIA GRAVIS:

A miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune da porção pós-sináptica da junção neuromuscular caracterizada por fraqueza flutuante que melhora com o repouso e piora com o exercício, infecções, menstruação, ansiedade, estresse emocional e gravidez[52].

  • MIELOMA MÚLTIPLO:

Chamado de múltiplo por afetar várias áreas da medula, o mieloma múltiplo é um tipo de câncer que acomete as células plasmáticas, que são uma espécie de glóbulos brancos. A doença é caracterizada pela diminuição das taxas sanguíneas, por problemas ósseos e renais e infecções. A enfermidade pode atingir regiões tais como a coluna vertebral, pélvis, braços e pernas[53].

  • MUCOPOLISSACARIDOSE TIPO I:

A mucopolissacaridose do tipo I (MPS I) é uma doença lisossômica progressiva, de herança autossômica recessiva, causada pela atividade deficiente da alfa-L-iduronidase (IDUA), enzima codificada pelo gene IDUA. Em consequência, os pacientes apresentam comprometimento dos sistemas respiratório, nervoso, musculoesquelético, gastrointestinal (fígado e baço) e cardiovascular, entre outros[54]. A prevalência está estimada em 1/100,000, com a síndrome de Hurler contabilizando 57% dos casos, a síndrome de Hurler-Scheie 23% e a síndrome de Scheie 20% dos casos[55].

  • MUCOPOLISSACARIDOSE TIPO II:

A mucopolissacaridose do tipo II (MPS II), ou síndrome de Hunter, é a única MPS com herança recessiva ligada ao cromossomo X, sendo causada pela atividade deficiente da iduronato-2-sulfatase (IDS). Essa enzima catalisa o primeiro passo da degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs) sulfato de dermatan e sulfato de heparan e sua deficiência leva ao acúmulo desses GAGs nos tecidos e aumento da sua excreção urinária[56].

  • OSTEOGÊNESE IMPERFEITA:

A osteogênese imperfeita (OI) é uma doença caracterizada por fragilidade óssea causada por defeito qualitativo ou quantitativo do colágeno tipo 1, sintetizado por osteoblastos[57]. A característica principal é esclera azulada e fraturas aos mínimos traumas, podendo levar a deformidades ósseas e incapacidade funcional.

  • PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IDIOPÁTICA:

A púrpura trombocitopênica idiopática, (PTI), também conhecida como púrpura trombocitopênica imunonológica, autoimune ou isoimune, é uma doença adquirida e geralmente benigna, de causa desconhecida, que se caracteriza por trombocitopenia (baixas contagens de plaquetas)[58]. A incidência anual nos adultos está estimada entre 1/62,500 e 1/25,600, com uma razão de indivíduos do sexo feminino: masculino de 1.3:1. Apesar de a PTI poder ocorrer em qualquer idade, a incidência mostra uma distribuição bimodal dependente da idade para os homens com dois picos de incidência observados entre os rapazes (com menos de 18 anos de idade) e os idosos. Nas mulheres a taxa de incidência é constante[59].

  • SARCOMA DAS PARTES MOLES:

É um conjunto específico de tumores que acometem estruturas como vasos sanguíneos, linfáticos, músculos, tecido gorduroso, nervos, cartilagens, pele e tendões. Os sarcomas de partes moles compõem um grupo heterogêneo de tumores malignos que representam cerca de 1% dos casos de câncer em adultos. Embora apresente um pico de incidência na infância, a doença é mais comum em adultos, sobretudo com mais de 50 anos[60].

  • SHUa:

Trata-se de uma doença na qual coágulos em pequenos vasos (microtrombos) leva a destruição de glóbulos vermelhos (anemia hemolítica) e baixa de plaquetas no sangue (plaquetopenia). O entupimento dos pequenos vasos do corpo pelos microtrombos leva a danos graves e irreversíveis em todos os órgãos, sobretudo os rins[61].

  • SÍNDROME DE CUSHING:

Síndrome de Cushing ocorre quando o organismo é exposto a altos níveis de corticoide, seja por meio de medicações (corticóides são usados em alergias, asma, doenças reumatológicas e outras) ou pela produção excessiva do hormônio cortisol, produzido nas glândulas suprarrenais. Quando o excesso de produção do cortisol ocorre por causa de tumor hipofisário produtor de ACTH (hormônio hipofisário que estimula a produção do cortisol pela suprarrenais) é chamado de Doença de Cushing[62]. A prevalência de SC endógena é de 1/26000 e, na UE, tem uma incidência anual de 1/1400000 - 1/400000, com um pico de incidência entre os 25 e os 40 anos de idade[63].

  • SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ:

A Síndrome de Guillain-Barré (SGB) é a maior causa de paralisia flácida generalizada no mundo, com incidência anual de 1–4 casos por 100.000 habitantes e pico entre 20 e 40 anos de idade. A SGB é uma doença de caráter autoimune que acomete primordialmente a mielina da porção proximal dos nervos periféricos de forma aguda ou subaguda[64].

  • SÍNDROME DE TURNER:

A síndrome de Turner é a anormalidade dos cromossomos sexuais mais comum nas mulheres, ocorrendo em 1 a cada 1.500-2.500 crianças do sexo feminino nascidas vivas. A constituição cromossômica pode ser ausência de um cromossomo X (cariótipo 45, X), mosaicismo cromossômico (cariótipo 45, X/46, XX), além de outras anomalias estruturais do cromossomo X[65].

  • SÍNDROME NEFRÓTICA PRIMÁRIA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES:

A síndrome nefrótica (SN) é caracterizada por proteinúria maciça, hipoalbuminemia, edema e hiperlipidemia e ocorre pelo aumento da permeabilidade da membrana basal glomerular. Em crianças, a síndrome nefrótica idiopática (SNI) representa 90% dos casos diagnosticados antes dos 10 anos de idade e 50% dos que se apresentam após essa idade. Apesar de menos frequente, a avaliação inicial deve afastar a presença de causas secundárias, como doenças sistêmicas, infecções, neoplasias e uso de medicamentos[66].

  • TALASSEMIAS:

As Talassemias são uma forma de anemia, causadas por uma deficiência na hemoglobina, uma proteína presente nos glóbulos vermelhos – responsáveis pelo transporte de oxigênio no sangue. A forma mais grave, major, também é chamada de anemia de Cooley e provoca problemas graves, como aumento do baço, anomalias ósseas e atraso no crescimento. A forma mais leve, minor, produz uma anemia leve e pode até passar despercebida. Já a forma intermediária apresenta consequências menos graves do que a major[67].

  • TUMORES NEUROENDÓCRINOS (TNEs):

Tumores Neuroendócrinos, ou TNEs, são tumores pouco comuns que podem se desenvolver em qualquer parte do organismo em virtude do crescimento descontrolado das células do sistema neuroendócrino (hormonal).

[1] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Acromegalia. Acromegalia (Republicado em 22/11/2013) (Retificado em 01/06/2016). Portaria SAS/MS nº 199 – 25/02/2013. Brasília, 2013.

[2] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=408&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=acromegalia&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Acromegalia&title=Acromegalia&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[3] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais - Uso de Fatores estimulantes de Crescimento de Colônias de Neutrófilos – Neutropenia.
Portaria SAS/MS nº 113 - 05/02/2016. Brasília, 2013.

[4] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Angioedema associado à deficiência de C1 esterase. Portaria SAS/MS nº 880 – 12/07/2016. Brasília, 2016.

[5] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=12137&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Angioedema&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Angioedema-adquirido&title=Angioedema-adquirido&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[6] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Aplasia Pura Adquirida Crônica da Série Vermelha. Portaria SAS/MS nº 449 – 29/04/2016. Brasília, 2016.

[7] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Dermatomiosite e Polimiosite. Portaria SAS/MS nº 1.692 – de 22/11/2016. Brasília, 2016.

[8] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=8778&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Artrite-reativa&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Artrite-reativa&title=Artrite-reativa&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[9] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Deficiência de Biotinidase (Publicado em 24/05/2018). Portaria Conjunta nº 13 – 04/05/2018. Brasília, 2018.

[10] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=11267&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=biotinidase&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Defice-de-biotinidase&title=Defice-de-biotinidase&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[11] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Deficiência de Hormônio do Crescimento - Hipopituitarismo (Republicado em 12/05/2010). Portaria SAS/MS nº 110 - 10/05/2010. Brasília, 2010.

[12] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Dermatomiosite e Polimiosite. Portaria SAS/MS nº 1.692 – de 22/11/2016. Brasília, 2016.

[13] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=701&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Dermatomiosite&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Dermatomiosite&title=Dermatomiosite&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[14] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Diabetes Insípido. Portaria SAS/MS nº 1.299 – 21/11/2013 revogada pela Portaria Conjunta nº 02, de 10/01/2018. Brasília, 2018.

[15] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=17999&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Diabetes-insipidus-central&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Diabetes-insipidus-central&title=Diabetes-insipidus-central&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[16] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Distonias Focais e Espasmo Hemifacial. Portaria Conjunta nº 1/2017 – 29/05/2017. Brasília, 2017.

[17] MISTÉRIO DA SAÚDE. Doença de Crohn. Portaria Conjunta nº - 08/12/2017. Brasília, 2017.

[18] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Doença Falciforme. Portaria SAS/MS nº55 – 29/01/2010 revogada pela Portaria Conjunta nº 05, de 22/02/2018. Brasília, 2018.

[19] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Doença de Gaucher (Republicado em 18/09/2017). Portaria Conjunta nº 4/2017 – 27/06/2017. Brasília, 2017.

[20] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=644&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Doenca-de-Gaucher--termo-generico-&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Doenca-de-Gaucher--termo-generico-&title=Doenca-de-Gaucher--termo-generico-&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[21] MUITOS SOMOS RAROS. Disponível em: <https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/geneticas/deficiencia-intelectual/doenca-de-huntington/>. Acessado em: 16/07/2018.

[22] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=118&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Doenca-de-Huntington&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Doenca-de-Huntington&title=Doenca-de-Huntington&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[23] MUITOS SOMOS RAROS. Disponível em: <https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/geneticas/anomalias-congenitas-ou-de-manifestacao-tardia/machado-joseph/>. Acessado em: 09/07/2018.

[24] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Doença de Paget – Osteíte Deformante. Portaria SAS/MS nº 456 – 21/05/2012. Brasília, 2012.

[25]  MINISTÉRIO DA SAÚDE. Doença de Wilson (republicado em 27/03/2018). Portaria Conjunta nº 9 – 27/03/2018. Brasília, 2018.

[26] MUITOS SOMOS RAROS. Disponível em: <https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/geneticas/anomalias-congenitas-ou-de-manifestacao-tardia/epidermolise-bolhosa/>. Acessado em: 16/07/2018.

[27] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=641&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=epiderm-lise-bolhosa&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Epiderm-lise-bolhosa-simples&title=Epiderm-lise-bolhosa-simples&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[28] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Esclerose Lateral Amiotrófica. Portaria SAS/MS nº 1.151 – 12/11/2015. Brasília, 2015.

[29] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=106&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Esclerose-lateral-amiotr-fica--ELA-&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Esclerose-lateral-amiotr-fica--ELA-&title=Esclerose-lateral-amiotr-fica--ELA-&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[30] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Esclerose Múltipla (Republicado em 02/04/2018). Portaria Conjunta nº 10 – 02/04/2018. Brasília, 2018.

[31] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Espondilite Anquilosante. Portaria Conjunta nº 7 – 17/07/2017. Brasília, 2017.

[32] MUITOS SOMOS RAROS. Disponível em: <https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/geneticas/auto-inflamatorias/febre-mediterranea-familiar/>. Acessado em: 16/07/2018.

[33] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=920&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Febre-mediterranica-familiar&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Febre-mediterranica-familiar&title=Febre-mediterranica-familiar&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[34] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Fenilcetonúria. Portaria SAS/MS nº 1.307 – 22/11/2013. Brasília, 2013.

[35] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Fibrose Cística – Manifestações Pulmonares e Insuficiência Pancreática. Portaria Conjunta nº 8 – 15/08/2017. Brasília, 2017.

[36] MUITOS SOMOS RAROS. Disponível em: <https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/nao-geneticas/infecciosas/filariose-linfatica/>. Acessado em: 16/07/2018.

[37] MUITOS SOMOS RAROS. Disponível em: <https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/geneticas/anomalias-congenitas-ou-de-manifestacao-tardia/hemoglobinuria-paroxistica-noturna/>. Acessado em: 16/07/2018.

[38] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Hepatite Autoimune (Publicado em 2018). Portarias Conjuntas nº 14 – 09/05/2018. Brasília, 2018.

[39] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=873&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Hepatite-cr-nica-autoimune&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Hepatite-cr-nica-autoimune&title=Hepatite-cr-nica-autoimune&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[40] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Hiperplasia Adrenal Congênita. Portaria SAS/MS nº 16 – 15/01/2010. Brasília, 2010.

[41] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Hipertensão Arterial Pulmonar (Republicado em 06/06/2014 e 23/09/2014). Portaria SAS/MS nº 35 – 16/01/2014. Brasília, 2014.

[42] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Hipoparatireoidismo. Portaria SAS/MS nº 450 – 29/04/2016. Brasília, 2016.

[43] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Hipotireoidismo Congênito. Portaria SAS/MS nº 1.161 – 20/11/2015. Brasília, 2015.

[44] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=760&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Hipotiroidismo-congenito&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Hipotiroidismo-congenito&title=Hipotiroidismo-congenito&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[45] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Ictioses Hereditárias. Portaria SAS/MS nº 1.162 – 20/11/2015. Brasília, 2015.

[46] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Imunodeficiência Primária com Predominância de Defeitos de Anticorpos. Portaria SAS/MS nº 495 – 11/09/2007. Brasília, 2007.

[47] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Insuficiência Adrenal Primária. Portaria SAS/MS nº 1.170 – 20/11/2015. Brasília, 2015.

[48] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Insuficiência Pancreática Exócrina. Portaria SAS/MS nº 112 – 05/02/2016. Brasília, 2016.

[49] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Leucemia Mieloide Crônica – Adultos (Retificada em 07/01/2015). Portaria SAS/MS nº 1.219 – 04/11/2013. Brasília, 2013.

[50] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Leucemia Mieloide Crônica – Crianças e Adolescentes. Portaria SAS/MS nº 114 – 10/02/2012. Brasília, 2012.

[51] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Lúpus Eritematoso Sistêmico (Retificado em 22/03/2013). Portaria GM/MS nº100 – 07/02/2013. Brasília, 2013.

[52] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Miastenia Gravis. Portaria SAS/MS nº 1.169 – 20/11/2015. Brasília, 2015.

[53] MUITOS SOMOS RAROS. Disponível em: <https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/cancer-raro/mieloma-multiplo/>. Acessado em: 16/07/2018.

[54] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Mucopolissacaridose tipo I (Publicado em 18/04/2018). Portaria Conjunta nº 12 – 11/04/2018. Brasília, 2018.

[55] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=132&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Mucopolissacaridose-tipo-1--MPS1-&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=Mucopolissacaridose-tipo-1--MPS1-&title=Mucopolissacaridose-tipo-1--MPS1-&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[56] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Mucopolissacaridose tipo II (Publicado em 25/05/2018). Portaria Conjunta nº 16 – 24/05/2018. Brasília, 2018.

[57] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Osteogênese Imperfeita. Portaria SAS/MS nº 1.306 – 22/11/2013. Brasília, 2013.

[58] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Púrpura Trombocitopênica Idiopática (Retificado em 10/06/2014). Portaria SAS/MS nº 1.316 – 22/11/2013. Brasília, 2013.

[59] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=784&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=P-rpura-trombocitopenica-idiop-tica&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=P-rpura-trombocitopenica-auto-immune&title=P-rpura-trombocitopenica-auto-immune&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[60] MUITOS SOMOS RAROS. Disponível em: <https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/cancer-raro/sarcoma-das-partes-moles/>. Acessado em: 16/07/2018.

[61] MUITOS SOMOS RAROS. Disponível em: <https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/geneticas/anomalias-congenitas-ou-de-manifestacao-tardia/shua/>. Acessado em: 16/07/2018.

[62] MUITOS SOMOS RAROS. Disponível em: <https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/geneticas/erros-inatos-do-metabolismo/cushing/>. Acessado em: 16/07/2018.

[63] ORPHA NET. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=8667&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=S-ndrome-de-Cushing&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Grupo%20de%20doen%E7as%20relacionadas=S-ndrome-de-Cushing&title=S-ndrome-de-Cushing&search=Disease_Search_Simple>. Acessado em: 23/07/2018.

[64] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Síndrome de Guillain-Barré. Portaria SAS/MS nº1.171 – 20/11/2015. Brasília, 2015.

[65] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Síndrome de Turner (Publicado em 24/05/2018). Portaria Conjunta nº 15 – 09/05/2018. Brasília, 2018.

[66] MINISTÉRIO DA SAÚDE. Síndrome Nefrótica Primária em crianças e Adolescentes. Portaria SAS/MS nº 459 – 21/05/2012 revogada pela Portaria Conjunta nº 01, de 10/01/2018. Brasília, 2018.

[67] MUITOS SOMOS RAROS. Disponível em: <https://muitossomosraros.com.br/doencas-raras/geneticas/anomalias-congenitas-ou-de-manifestacao-tardia/talassemias/>. Acessado em: 16/07/2018.

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